近日來自中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)、澳大利亞卡瓦特瑪特紐卡斯爾醫(yī)院、安徽醫(yī)科大學(xué)和澳大利亞紐卡斯爾大學(xué)等機構(gòu)的研究人員在國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊PNAS上聯(lián)合發(fā)表了題為“MicroRNA-149*, a p53-responsive microRNA, functions as an oncogenic regulator in human melanoma”的研究論文，揭示了p53依賴型microRNA調(diào)控黑色素瘤發(fā)展的新機理。

文章的通訊作者是，中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的吳緬教授和澳大利亞卡瓦特瑪特紐卡斯爾醫(yī)院的張旭東教授。吳緬實驗室的博士生金雷和胡汪來以及澳大利亞卡瓦特瑪特紐卡斯爾醫(yī)院的Chen Chen Jiang為這篇文章的共同第一作者。該項研究得到國家自然科學(xué)基金委、中科院以及科技部的資助。

p53被認為是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的最為重要的腫瘤抑制因子，其活性受到磷酸化、乙?；?、甲基化、泛素化等多種翻譯后修飾調(diào)控。正常P53蛋白的生物功能好似“基因組衛(wèi)士”，在G1期檢查DNA損傷點，監(jiān)視基因組的完整性。如有損傷，P53蛋白阻止DNA復(fù)制，以提供足夠的使損傷DNA修復(fù);如果修復(fù)失敗，P53蛋白則引發(fā)細胞凋亡。過去的研究證實人類50%以上的腫瘤細胞中都發(fā)生了各種不同程度的突變。然而在黑色素瘤中，p53在多數(shù)情況下呈野生型，并且高量表達，并不具有抑制腫瘤的能力，甚至在某些藥物作用下，p53還起到保護腫瘤的作用。p53在黑色素瘤中的這一“反常”現(xiàn)象長期困惑著這一領(lǐng)域的研究人員。

黑色素瘤在發(fā)生過程中長期伴隨內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力的存在。在這篇文章中，研究人員通過表觀遺傳學(xué)研究手段發(fā)現(xiàn)p53通過直接上調(diào)一種非編碼RNA——miR-149*表達，轉(zhuǎn)而靶向糖原合成激酶3α(GSK-3α)，從而最終導(dǎo)致了凋亡抑制蛋白Mcl-1的上調(diào)，使得黑色素瘤細胞更好地適應(yīng)了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)壓力從而逃避了細胞凋亡。隨后在小鼠體內(nèi)試驗中，研究人員證實抑制miR-149*可破壞黑色素瘤細胞的生存，抑制小鼠體內(nèi)的黑色素瘤生長。對來自黑色素瘤臨床患者的組織切片檢測證實miR-149*呈高水平表達。

新研究發(fā)現(xiàn)揭示了一種p53依賴性的miR-149*介導(dǎo)的促黑色素瘤發(fā)生的新機理，對p53在黑色素瘤中無法發(fā)揮腫瘤抑制效應(yīng)提供了合理的解釋。此外，研究還確定了miRNA-149*可以作為一個潛在的治療靶位，為黑色素瘤藥物的研發(fā)指明了新方向。